积跬步至千里，TP53于子宫内膜癌诊疗任重而道远
更新时间：2024-10-18 14:05 浏览量：2
序言
《魔鬼中的天使》歌词：你是魔鬼中的天使，所以送我心碎的方式，是让我笑到最后一秒为止，才发现自己胸口插了一把刀子。不管是游戏、影视剧、歌曲，亦或是其他，总有那么一矛盾体，基因也不例外！
TP53守护者角色
P53是细胞应激反应的关键调节因子，也是迄今为止发现的与人类肿瘤发生相关性最高的抑癌基因，它在DNA损伤修复、细胞凋亡诱导和抑制肿瘤发生中扮演着重要角色。根据TCGA的数据超过50%以上的肿瘤患者存在p53基因的改变。在细胞周期中，正常的p53在DNA损伤或缺氧时活化，使细胞周期停滞于G1/S点，进行DNA修复，如修复失败则活化下游基因使细胞凋亡[1]。
P53蛋白由多个结构域组成，包括反式激活结构域、DNA结合结构域等。它通过与MDM2蛋白的相互作用进行负反馈调节，维持细胞内P53含量的稳定。P53的功能受到多种翻译后修饰的调控，包括磷酸化、泛素化、乙酰化和甲基化等。这些修饰影响P53的稳定性、活性和与其他蛋白的相互作用[1]。
TP53毁灭者角色
“基因卫士”野生型P53蛋白可抑制带有 DNA 损伤和染色体畸变的细胞发生分裂，从而阻止畸变传递给子细胞，具有广谱的肿瘤抑制作用。相反p53基因的突变（缺失）则与肿瘤的发生、发展有密切关系。TP53的失活突变与癌症的侵袭性和难治性息息相关，突变的P53蛋白可能失去正常的抑癌功能，甚至获得新的致癌功能[1]。
TP53黑化后影响了什么？
1.化疗
基于p53的耐药性与药物的化学性质、药物的生物学功能或途径、药物的细胞靶点、肿瘤的基因组不稳定性以及肿瘤分化的程度密切相关。 诱导细胞凋亡是p53最重要的功能之一，该功能破坏会促进肿瘤化疗耐药。WT p53和p53突变在细胞敏感性和抗肿瘤药物耐药性中起重要作用，药物如顺铂、5-氟尿嘧啶（5-FU）、替莫唑胺（TMZ）、Dox、紫杉醇（PTX）、依托泊苷和卡非佐米。
2.放疗
WT p53抑制癌细胞发育和所需的RT反应，包括p53对癌细胞本身的作用及其作为细胞“守护天使”的功能。与DNA损伤信号有关，并协调DNA DSBs（DNA双链断裂）识别靶细胞作为反应应激物。利用该特点，将p53靶向治疗与当前的放射治疗相结合，以开发更有效的癌症治疗方法。而突变的p53通过多种分子机制调节放射RT应答，一般mp53表达会导致RT抗性，部分情况下mp53表达对RT敏感性无影响。
3.靶向
MDM2具有用于p53相互作用的深疏水结合袋，是p53的一种负调节因子，通过该调节来维持正常细胞内p53含量的稳定。开发多种基于结构的MDM2拮抗剂的基础，所述MDM2拮抗剂破坏MDM 2-p53复合物，并因此能够激活p53转录程序。
4.免疫
正常情况下p53是炎症的负调节因子， NF-κB是炎症的主要驱动因素，p53也受到NF-κB的负调控，该拮抗作用有助于维持免疫稳态；对于早期癌症病变来说，WT p53通过参与免疫细胞激活和免疫检查点分子抑制的靶基因促进肿瘤免疫监视；而晚期肿瘤中突变型p53可以通过功能获得机制直接激活NF-κB，导致免疫抑制微环境，抑制免疫检查点分子的表达。
子宫内膜癌分子分型中的P53
子宫内膜癌是一种常见的妇科恶性肿瘤，主要发生在子宫内膜层。根据WHO女性生殖器官肿瘤分类（第5版），子宫内膜癌分为四个分子亚型，POLE超突变型-POLE mut（POLE mutation）、 MSI-H型或错配修复系统缺陷型-MSI-H/MMRd（MMR deficiency）、无特异性分子谱-NSMP（non-specific molecular profile）、p53突变型或高拷贝型-p53 abn（p53 abnormality）。不同组织对分子分型的命名不同，判读也略有差异，但都分为4类（见下表）[2-6]。
TP53基因与子宫内膜癌的发生和发展有着密切的关系，突变或功能失常在子宫内膜癌的病理过程中起着关键作用，是子宫内膜癌发生的一个重要分子事件。此外，TP53基因的状态也被用作评估子宫内膜癌预后的指标之一。携带突变TP53基因的子宫内膜癌患者往往预后较差，肿瘤更容易复发和转移。因此，了解TP53基因在子宫内膜癌中的作用，有助于早期诊断、治疗选择和预后评估，从而为患者提供更为个性化的治疗方案。
p53突变型患者在ESMO风险分类高危型中的比例最高，提示p53突变与肿瘤的高风险特征有关。p53突变型患者在肿瘤的多个临床特征（G3期、非内膜样癌、LVSI、深肌层浸润和淋巴结转移）中也显示出较高的比例，这可能与肿瘤的侵袭性和转移性有关。
在PORTEC-3试验423名患者中，均选自均为高风险患者（内膜样癌G3、IA合并LVSI内膜样癌G3、IB，内膜样癌II、III期，非内模样子宫内膜癌侵袭性癌I、II或III期），对比了辅助放化疗（CTRT）与放疗（RT）在不同分子分型中的主要终点RFS（无复发生存）和次要终点OS（总生存），发现p53突变型患者放化疗显著优于放疗（左图）[7]。此外，一项对880例早期高危患者采取观察、外照射和后装对局部复发的影响对比的研究中，结果显示对于p53突变型患者，优选外照射方式放疗（右图）[8]。
左图：P53突变型，放化疗（CTRT红色）优于放疗（RT蓝绿色）
右图：P53突变型，外照射（红色）优于后装或无治疗（蓝绿色）
在一回顾性分析90例接受保留生育功能治疗的患者研究中，使用二代测序（NGS）panel将这些患者分为4种亚型，所有患者均接受内分泌治疗和宫腔镜检查，治疗期间每3个月行宫腔镜检查评估治疗效果[9]。
(A) 通过 Kaplan-Meier 分析和对数秩检验比较不同分子分类的 CR 治疗持续时间。
(B)通过 Kaplan-Meier 分析确定不同体细胞突变体之间的治疗到 CR 的持续时间，并通过对数秩检验对 TP53 WT 进行比较。(a）有或无体细胞突变的患者；（b）有或无 PTEN 突变的患者；（c）有或无 PIK3CA 突变的患者；（d）有或无 KRAS 突变的患者。
分析发现POLE突变患者的疾病进展率最高（50.0%，P=0.013），而微卫星高度不稳定（MSI-H）组的复发率最高（50.0%，P=0.042），PIK3CA突变（HR：0.61；95%CI：0.37-0.99；P=0.046）与显著较低的累积完全缓解（CR）率相关，KRAS突变与疾病进展显著相关（P=0.002）。在TP53野生型患者中，PTEN和PIK3CA突变显著延长达到CR的治疗持续时间（log rank P=0.034；P=0.018）。对接受保留生育功能治疗的子宫内膜癌患者进行分子分型检测，有助于选择合适的治疗方案，从而获得更好的预后。
EC的分子分型是一个有用的分类系统，适用于接受保育治疗的患者。然而，其对预后的指导应与手术患者的指导相区别。此外，研究发现其他一些基因的体细胞致病突变也与保育治疗的预后相关，包括PTEN、KRAS和PIK3CA。分子分型具有鉴别有相似组织学特征但预后不同的EC患者的潜力，从而为具有独特分子谱的患者提供个体化治疗和监测方案。
人类子宫内膜癌分子分型检测试剂盒
飞朔生物采用自主专利RingCap®建库高通量测序的方法，检测POLE、MMR、TP53等27个基因，以及MSI状态。
人类子宫内膜癌分子分型检测试剂盒（高通量测序法）
检测优势
1.检测全面：检测POLE基因核酸外切酶结构域和TP53基因全编码区，增加多个辅助分型和靶向用药基因。
2.灵敏度高：高深度测序检测分型基因的低频突变；专为子宫内膜癌设计的MSI位点，可有效检出常见的微偏移。
3.科学严谨：性能经中检院验证，专利获上海市优秀发明银奖，多篇科研文献支持。
4.操作简单：采用RingCap®专利技术和八联管预分装试剂，建库方法简便。
参考文献
[1] Cancer Commun (Lond). 2024 Mar;44(3):297-360.
[2] Nature，2013，497：67-73.
[3] Mod Pathol，2015，28：836-844.
[4] Clin Cancer Res，2016，108（22）：4215-4224.
[5] Int J Gynecol Cancer，2021，160：12-39.
[6] Int J Gynaecol Obstet，2023，162： 383-394.
[7] Lancet Oncol. 2018 Mar;19(3):295-309.
[8] J Clin Oncol. 2023 Sep 20;41(27):4369-4380.
[9] Front Oncol. 2023 Nov 9;13:1282356.
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